Das zweitwichtigste Blutgruppensystem ist das Rhesussystem. Im Allgemeinen wird nur zwischen Rhesusfaktor-negativ(Rh-)und Rhesusfaktor-positiv(Rh+) unterschieden. Rh+ bedeutet, dass die Erythrozyten ein D-Antigen tragen, währen Rh- bedeutet, dass sie kein D-Antigen besitzen. Menschen mit dem D-Antigen auf den Erythrozyten haben keine Anti-D-Antikörper im Blut, da es sonst zu einer gefährlichen Hämolyse (Auflösung des Blutes) kommen würde.
Der Rhesus-Faktor wird nach Mendel vererbt. Jeder Mensch bekommt von der Mutter und dem Vater ein Allel vom dem Gen, welches für den Rhesus Faktor codiert. Hierbei ist Rh+ dominant gegenüber Rh-. Das heißt, wenn ein Mensch ein Allel für Rh- und eines für Rh+ hat, dann ist er Rh+. Er ist nur dann Rh-, wenn beide Allele für Rh- codieren.
Während einer Schwangerschaft tritt kein Blut vom Fetus auf die Mutter über. Allerdings kommt es bei der Geburt oft zu einer Vermischung von mütterlichem und fetalem Blut. Dies führt bei einer Rh- Mutter zu einer Sensibilisierung, sofern Erythrozyten mit dem D-Antigen von dem rhesusfaktor-positiven Fetus auf die Mutter übergehen. Die Mutter bildet dann als Reaktion Antikörper gegen D aus. Dieser Prozess dauert einige Wochen.
Da Antikörper durch die Plazenta von der Mutter zum Fetus gelangen können, kommt es zu einer gefährlichen Hämolyse bei einer neuerlichen Schwangerschaft, sofern die Mutter Anti-D-Antikörper besitzt und der Fetus Rh+ ist. Diese Erkrankung nennt man Morbus haemolyticus neonatorum.
